Esôfago de Barrett

Histórico

Norman Rupert Barrett descreveu em 1950, pela primeira vez, úlceras esofágicas em reparação com epitélio colunar gástrico, relacionando este achado como sendo resultante de esôfago curto congênito. Posteriormente, em 1953, Allison e Johnstone, demonstraram que as úlceras surgiam no esôfago distal já revestido por epitélio tipo colunar, denominando-as de úlceras de Barrett. Em 1957, Normam reconheceu que não se tratava de esôfago curto congênito, mas de esôfago revestido por epitélio intestinal.

Conceito

O esôfago de Barrett (EB) é uma condição adquirida resultante da agressão crônica do epitélio esofágico escamoso pelo refluxo gastresofágico, havendo a substituição do epitélio estratificado por epitélio colunar com células intestinalizadas, identificado endoscopicamente e confirmado por histopatologia, independente da extensão acometida. Há vários tipos de células colunares que compõe a metaplasia intestinal, dentre elas, as células gástricas, células típicas do intestino delgado e colônico. O epitélio colunar de Barrett caracteriza-se pela presença da borda em escova e células caliciformes, associado à expressão gênica intestinal.

A proliferação celular no EB apresenta índices aumentados quando correlacionada com taxa de proliferação de epitélio colunar de sitio não metaplásico, estando este evento associado a um processo de desrregulação do ciclo de divisão celular.

A metaplasia é a substituição de células adultas, características de um determinado órgão, por outro tipo celular, mais resistente que o anterior. O refluxo gastroenteroesofágico, ácido ou biliopancreático, sintomático ou não, causa injúria por processo inflamatório crônico, lesando o epitélio intestinal que acaba por ser reparado, ao longo dos anos. Infelizmente a metaplasia constitui uma condição pré-maligna por razões ainda não esclarecidas, resultante de alterações genéticas podendo haver o desenvolvimento de adenocarcinoma.

Nos casos em que o esôfago terminal apresenta revestimento com epitélio colunar, mas não preenche os critérios para metaplasia intestinal tipo Barrett, não pode ser mais classificado como EB, recebendo a denominação de esôfago revestido por epitélio colunar. Entretanto, em cerca de 20% dos casos, em estudos anatomopatológicos subseqüentes há achados de metaplasia intestinal, caracterizando esôfago de Barrett. Desta forma, pacientes que apresentam revestimento por epitélio colunar devem seguir protocolos de acompanhamento pela possibilidade de Barrett.

Em algumas situações não há referência endoscópica de EB, contudo o estudo histológico revela a presença de metaplasia intestinal. Nestes casos não há configuração do conceito esôfago de Barrett que requer o achado endoscópico associado a histopatologia, sendo referido como epitélio intestinal na transição esofagogástrica.

Epidemiologia

A real incidência e desconhecida. Estudos de necropsia revelam frequência que varia de 80-376/100000 habitantes. Sabe-se que em torno de 20% da população americana apresenta queixas compatíveis com doença do refluxo e que de 5-12% destes, em sua evolução, apresentam substituição do epitélio por um do tipo colunar intestinal. Desta forma, pelo menos 1 em cada 100 adultos apresentam Barrett nos Estados Unidos.

Estudo realizado por van Soest et al. utilizando banco de dados do setor primário de saúde com 386002 pessoas que realizaram EDA por 153 examinadores constata um aumento da incidência de EB de 14.3/100000 habitantes para 23.1/100000 habitantes ao ano (IC 95%). Relata a queda do número de endoscopias por pessoa, de 7.2/1000 para 5.2/1000 habitantes ao ano. O aumento da detecção do EB no mesmo no período foi de 19.8/1000 em 1997 para 40.5/1000 em 2002. A incidência de adenocarcinoma em 1997 foi de 1.7/1000 e de 6.09/1000 em 2002.

A maior incidência é observada em pacientes do sexo masculino, situado entre a sexta e sétima década de vida, sendo mais comumente encontrado em caucasianos.

Fisiopatogenia do Esôfago de Barrett

Os mecanismos exatos pelo qual há a mudança do tipo de epitélio de revestimento esofágico ainda não estão bem esclarecidos. Sabe-se que a doença do refluxo gastroesofágico (DRGE) intensa, a hipomotilidade esofágica, o baixo tônus do esfíncter esofagiano inferior, grandes hérnias e refluxo ácido e duodenoesofágico, desempenham papel central na agressão ao epitélio. Estudos de pHmetria revelam que pacientes com EB apresentam exposição ácida prolongada quando comparado a pacientes sem EB. Resultante disto, há diferenciação da célula tronco em um epitélio de maior resistência, tal como o tipo colunar, adaptado a este tipo de exposição. Discute-se a origem das células troncos, sendo a teoria mais aceita que estas seriam provenientes das papilas inflamadas do epitélio escamoso, recebendo a denominação de "teoria da metaplasia de novo." Interessante ressaltar que pacientes que foram submetidos a terapias ablativas para EB necessitam de altas doses de bloqueadores da bomba de prótons para que ocorra reepitelização do tipo escamoso.

Quadro clinico

Em sua maioria, as manifestações clínicas são semelhantes às apresentadas pelos pacientes com DRGE e síndromes dispépticas. Contudo, em geral, o tempo de queixa encontra-se ampliado e quando a duração dos sintomas são superiores à 5 anos e há associação com queixas noturnas de pirose e regurgitação a prevalência desta entidade é maior. Salienta-se que pode apresentar-se em pacientes assintomáticos (6-20%), podendo corresponder apenas a um achado endoscópico. Entretanto pode associar-se a manifestações extra-esofágicas, tais como as pulmonares e otorrinolaringológicas.

Diagnóstico de Esôfago de Barrett

O EB esta presente em até 2% dos pacientes submetidos a EDA e em 10-15% dos pacientes com DRGE crônica. A EDA e fundamental para o diagnóstico do EB. Este apresenta características típicas que possibilitam ao examinador aventar a hipótese com posterior confirmação histológica. A mucosa do segmento distal do esôfago, acima da última prega gástrica apresenta coloração vermelho-róseo, as vezes com projeções digitiformes e superfície aveludada, em ilhotas ou de forma circunferencial. O EB corresponde ao segmento de mucosa colunar situada entre a extremidade proximal das pregas gástricas e o inicio da junção escamocolunar.

Endoscopicamente classifica-se EB em curto ou longo, considerando a sua extensão sendo, respectivamente, menor que 3cm ou igual ou maior que 3cm.

A definição de EB pela extensão do epitélio tipo colunar pode apresentar dificuldades técnicas, pois é necessário à localização com precisão da junção esofagogástrica. As biópsias para confirmação histológica devem ser realizadas na projeção digitiforme ou a cada 2cm nos quatro quadrantes. Histologicamente, caracteriza-se pela presença de dois tipos de células: caliciformes e colunares. As células caliciformes estão localizadas entre as células intestinais e podem assemelhar-se as células foveolares ou absortivas intestinais. As células caliciformes são preenchidas por muco ácido em seu interior (sialomucinas e muco sulfatados) que se coram com alcian-blue em pH 2,5.

A cromoscopia com azul de metileno parece auxiliar na identificação de áreas suspeitas, direcionando as biópsias, sendo um corante vital que tinge seletivamente as células caliciformes. A não coloração pode indicar tanto áreas de metaplasia não intestinalizada quanto áreas de displasias e carcinoma.

Metaplasia, Neoplasia Intraepitelial e Adenocarcinoma

A transição de epitélio escamoso para epitélio colunar tipo Barrett e subseqüente neoplasia intraepitelial e carcinoma ocorre geralmente na presença de refluxo gastroesofágico.

A análise histológica dos fragmentos de biópsias realizado na porção distal do esôfago na suspeita de Barrett e que não corresponde a segmento alto do estômago revela uma metaplasia intestinal incompleta. O aspecto morfológico, freqüentemente demonstra presença de vilosidades e grandes números de células caliciformes interpostas entre glândulas mucosas. A presença de células absortivas e de borda em escova é raro, assim como a presença de células de Paneth, o que caracterizaria metaplasia intestinal completa. O único achado característico de metaplasia intestinal classificada como Barrett é a presença de células caliciformes. As células caliciformes são facilmente identificadas e visualizadas com uso de corantes e cortes histológicos rotineiros.

Considerando o EB como lesão pré-maligna do adenocarcinoma há importância na definição de grupos com alto risco para o desenvolvimento desta neoplasia. O único marcador morfológico presente é o grau de displasia do epitélio (baixo-alto grau). Neoplasia intraepitelial é um termo morfológico que sofre variações intra e inter observadores sendo utilizado para classificar uma lesão pré-maligna. Riddell et al. define displasia com um epitélio neoplásico que não ultrapassa a membrana basal da glândula de origem. A OMS recomenda a utilização do termo neoplasia intraepitelial como sinônimo de displasia devendo ser utilizado preferencialmente.

A displasia é um achado morfológico que pode ser identificada em cortes histológicos de rotina e não necessita de colorações especiais. Compreende a arquitetura celular (distorção e aglomeração glandular) e anormalidades celulares (alteração nuclear, relação nucléolo citoplasma, hipercromatina e número de figuras de mitose). Baseado nos graus de alterações encontradas, a displasia é classificada como sendo de baixo ou de alto grau. A classificação de Riddell não considera a categoria – grau indeterminado de displasia e o termo carcinoma in situ ou intraepitelial não é empregado, sendo classificado como displasia de alto grau. O carcinoma intramucoso ocorre quando há invasão da membrana basal e infiltração da lâmina própria, havendo baixo risco de acometimento linfonodal.

Há grande discordância entre patologias em relação à classificação do grau de displasia. No congresso Mundial de Gastroenterologia em Viena foi analisado a opinião de patologistas japoneses e comparado com analise de patologistas do ocidente sobre 21 lesões esofágicas. Todos os patologistas japoneses classificaram como carcinoma, enquanto que entre 10-67% dos patologistas do ocidente rotularam as alterações encontradas como referentes a um carcinoma.

Os pacientes que são incluídos em programas de vigilância são aqueles que apresentam neoplasia intra-epitelial de alto grau. Contudo a historia natural não pode ser determinada e deve ser analisada de forma individual.

A neoplasia intraepitelial de alto grau é uma alteração precursora do adenocarcinoma. Em peças de ressecções cirúrgicas nas quais havia adenocarcinoma, verifica-se a presença de alterações histológicas compatíveis com displasia de alto grau, corroborando a associação evolutiva e justificando programas de rastreamento. O diagnóstico de displasia de alto grau pode ser considerado como um marcador de carcinoma sincrônico. Em pacientes submetidos a ressecção cirúrgica de EB por displasia de alto grau, 40% apresentavam adenocarcinoma oculto.

A história natural das neoplasias intra-epiteliais de alto grau permanece em debate, dificultando e divergindo condutas, permitindo o acompanhamento endoscópico com biópsias seriadas ou ressecção e/ou ablação endoscópica. Flejou, ressalta que a grande maioria dos pacientes com neoplasia intraepitelial de alto grau não progride para adenocarcinoma em alguns anos de acompanhamento estando, portanto, o procedimento cirúrgico colocado em segundo plano, podendo haver terapia endoscópica ou acompanhamento dos pacientes com endoscopias seriadas.

As neoplasias intraepiteliais de baixo grau apresentam progressão lenta e necessitam passar obrigatoriamente por neoplasia intraepitelial de alto grau para haver o risco conhecido de adenocarcinoma. Contudo, grande parte destas displasias podem regredirem para conformação morfológica de metaplasia intestinal com células caliciformes sem displasia.

Fatores de Risco para desenvolvimento de adenocarcinoma

O EB é o principal fator de risco para o surgimento do adenocarcinoma esofagiano. Estudos de larga escala demonstraram um risco entre 30-60x maior que a população em geral.

Em outros estudos na presença do epitélio intestinalizado o risco situa-se entre 30-125x em relação à população em geral. Estima-se que a incidência de adenocarcinoma no EB seja de 1:146 pacientes/ano de seguimento até 1:222. Ressalta-se que em até 40% dos pacie ntes com o diagnóstico são assintomáticos, e que portanto pode haver o desenvolvimento de neoplasia, sem diagnóstico prévio de Barrett.

A extensão do epitélio metaplásico também se relaciona ao desenvolvimento de neoplasia, sendo mais freqüente nos EBs longo. Menke-Pluymers et. al. descreve que cada vez que o comprimento do Barrett dobra, o risco aumenta em 1,7x.

A distribuição etária para o adenocarcinoma de esôfago acompanha a dos demais tumores do trato gastrointestinais, verificando-se crescente aumento da incidência conforme a progressão da idade. A idade média do diagnóstico gira em torno da sexta e sétima década.

A associação hereditária desempenha um papel limitado, segundo estudos populacionais, estando o seu desenvolvimento não determinado por fatores genéticos.

Lagergren et al. relatam associação de sintomas da DRGE e dispepsia com risco aumentado de 8x, quando há azia e regurgitação e 11x nos pacientes com sintomatologia noturna. O mesmo ocorre com o tempo de evolução da doença sintomática, chegando a 43x quando superior a 20 anos. Há relatos de associação com obesidade e medicamentos que relaxam o esfíncter esofagiano inferior.

A obesidade (IMC >30) em diversos estudos é responsável pelo aumento da incidência, independente do grau do refluxo.

A nitroglicerina, beta agonistas, anti-colinérgicos, aminofilina e benzodiazepínicos, quando utilizados por períodos superiores à 5 anos estão associados com aumento significativo da incidência neoplásica. Vaugen et al., estudando fatores de risco para câncer esofagiano na população americana, não estabeleceu associação com uso de drogas que atuam no relaxamento do esfíncter esofagiano inferior e risco aumentado de adenocarcinoma.

O sexo masculino (risco 7:1), brancos, nível sócio-econômico e reduzida escolaridade estão associados ao desenvolvimento de adenocarcinoma.

O tabagismo prejudica o controle da DRGE, estando associado às formas complicadas desta e está relacionado com aumento do risco de adenocarcinoma de esôfago e da junção esofagogástrica. Contudo, verifica-se redução progressiva do número de fumantes, em especial do sexo masculino, estando isto relacionado a uma diminuição do número de casos de neoplasia de pulmão, não sendo o mesmo verificado com o adenocarcinoma esofágico.

Dieta pobre em fibras e vegetais e rica em gorduras também assumem maior risco.

Chow et al. em estudo de caso controle analisando à infecção pelo H. pylori relata significativa redução do risco de adenocarcinoma de cárdia e esôfago. Estudo semelhante realizado na Suécia refere o mesmo evento.

Esôfago de Barrett e Adenocarcinoma

Adenocarcinoma esofágico caracteriza-se pela alta letalidade, com sobrevida de 10% em 5 anos, o que torna a opção terapêutica curativa limitada a estágios iniciais.

A primeira associação entre EB ocorreu em 1952 por Morson e Belcher, passando a partir de então ser entendido como uma condição pré-maligna. Adenocarcinoma esofágico era incomum até 1970 (5% dos casos de tumores esofagianos), quando a partir de então, notou-se em crescentes relatos, um aumento alarmante da incidência da associação EB e adenocarcinoma. Estudos populacionais realizados nos Estados Unidos e Europa revelaram que a incidência de neoplasia entre o início dos anos 70 e o final da década de 80 dobrou, e a taxa anual de crescimento do número de casos é de 5-10% ao ano. Em meados da década de 90, a estimativa de adenocarcinoma esofagiano situa-se entre 1-4 por 100.000 habitantes, e em muitos locais superou o carcinoma escamoso como principal tipo de neoplasia esofagiana.

A incidência exata de adenocarcinoma no EB não é bem conhecida, sendo estimada em torno de 0,2 a 3% ao ano. 23 Apesar do alarmante aumento do número de casos, representa na atualidade, entidade nosológica rara, acometendo de 1-5/100000 homens brancos em 2000.

A prevalência de adenocarcinoma em pacientes internados com EB no Serviço de Cirurgia do Esôfago do HCFMUSP passou de 16% segundo Pollara, 1987 para 5,7%, segundo Szachnowicz, 2003.

Os estágios de progressão à histopatológia, incluem: metaplasia escamocolunar, desenvolvimento de neoplasia intraepitelial (baixo e alto grau) e desenvolvimento de adenocarcinoma invasivo e com potencial metastático. 14, 16 Paralelo ao evento de metaplasia, neoplasia intraepitelial e adenocarcinoma, vários estudos demonstram diferenças genéticas entre células normais e malignas.

Investigações experimentais e clínicas demonstram claramente que o desenvolvimento de adenocarcinoma é conseqüência direta do refluxo (ácido ou biliar) e que a infecção pelo H. pylori desempenha um papel de proteção para o desenvolvimento de câncer esofágico.

O local de maior freqüência do adenocarcinoma no EB é próximo à junção escamocolunar migrada. A distância média, segundo Szachnowicz 2003, é de 1,3cm, sendo que o tumor mais distante, em 13 casos, situava-se a 3,5cm.

Nishimaki et al. (1991) observaram a tendência de desenvolvimento de adenocarcinoma na transição dos epitélios. Neste estudo, o tamanho do EB variou de 1,5 a 10.2cm com média de 5,2cm. A distância entre o centro do tumor e a junção dos epitélios foi de 0,8cm a 4,5cm, com média de 2,5. Nos 13 pacientes estudados com adenocarcinoma, em 11 casos, encontrou-se a neoplasia iniciando junto a transição do epitélio escamoso com o colunar. Ressaltam que em todos os casos nos quais o tumor era igual ou menor que 2cm (5 casos) a média da distância da TEG migrada era de 0,4cm e sugerem que o segmento endoscópico destes pacientes deve sobretudo, ser detalhado nesta topografia.

Screening no esôfago de Barrett

A crescente incidência de casos de adenocarcinoma associado ao EB coloca em discussão o tipo de screening a ser realizado, bem como o que deve ser realizado no caso de alterações histológicas. A mortalidade por câncer de esôfago – adenocarcinoma em estágios avançados, considerando um período de 5 anos está entre 10-15%, enquanto que nos estágios precoces a sobrevida pode chegar a 90%. Em estudo prospectivo recente a incidência de adenocarcinoma situa-se em torno de 1/220 pacientes em programa de acompanhamento ao ano.

Soni et al. analisando e calculando os custos para screening em EB em condições favoráveis (alta sensibilidade e especificidade da EDA para EB, alta prevalência de EB em pacientes com DRGE e displasia de alto grau, pouca ou nenhuma interferência na qualidade de vida dos pacientes subseqüente ao tratamento), concluem que o screening consiste em uma estratégia favorável para prevenção de mortes por adenocarcinoma com custos aceitáveis.

Dois grandes estudos, tipo Coorte, demonstram a incidência de câncer em EB com taxa de 0,4-0,5% ao ano. A incidência combinada de neoplasia intraepitelial de alto grau e de câncer é de 1,35% ao ano, sugerindo que a realização de screening e acompanhamento pode representar estratégia econômica eficaz.

Estudos retrospectivos demonstram que cânceres detectados em pacientes incluídos em programas de acompanhamento são freqüentemente classificados como precoces (85,9%) e o mesmo não e verificado nos pacientes que não estão incluídos em programas de acompanhamento (43,3%).

Tratamentos ablativos para Esôfago de Barrett

A carcinogênese do EB parece ter a seguinte seqüência: metaplasia intestinal completa, displasia de baixo grau, displasia de alto grau e adenocarcinoma. A conduta sugerida tem sido a do acompanhamento endoscópico e com biópsias dos pacientes com displasia de baixo grau. Estudos prospectivos tem demonstrado que o adenocarcinoma pode se instalar em até 18% dos pacientes com EB e displasia de baixo grau e em torno de 34% daqueles que apresentam alto grau. Cabe ressaltar que a endoscopia e biópsias realizadas aleatoriamente, podem falharem e não identificar as áreas de displasia. Ressalta-se as biópsias são obtidas de somente 5-8% da extensão do EB.

A conduta cirúrgica, esofagectomia, é considerada o padrão ouro para pacientes com EB e displasia de alto grau ou adenocarcinoma. A morbi-mortalidade destes procedimentos variam, de 18-48% com taxa de mortalidade de 3% a 5%. 48, 49 A ablação ou ressecção do EB deve ser realizado em associação com a supressão ácida, permitindo, desta forma, a reepitelização a partir de células pluripotentes.

A indicação de ablação ou ressecção do epitélio tem indicação nos pacientes que apresentem, em estudo anatomopatológico, displasia. A presença de displasia de baixo grau parece não apresentar indicação formal, entretanto, há necessidade de novo estudo histológico, confirmação desta e acompanhamento. Relata-se, ainda, a possibilidade de regressão e desaparecimento de atipías em estudos patológicos subseqüentes.

No grupo de pacientes com displasia de alto grau e carcinoma intramucoso a conduta padrão ouro é ressecção cirúrgica. Entretanto, em alguns pacientes, embora a indicação esteja presente, a morbi-mortalidade pode contra indicar a realização de ressecção cirúrgica, e desta forma, a terapêutica endoscópica poderá ser realizada.

Estudo pioneiro realizado por Berenson et al., analisando a reepitelização do epitélio escamoso após ablação houve interesse considerável na análise e desenvolvimento de diversos métodos, com taxa de sucesso variável, e muitas vezes não reprodutível. Entre os principais métodos utilizados e estudados, cita-se: eletrocoagulação, termocautério (heater probe), coagulação com plasma de argônio, laser, terapia fotodinâmica e crioterapia. A realização de mucosectomia, recentemente a mucosectomia circunferencial, vem sendo realizada em diversos centros e merece consideração especial em decorrência da possibilidade de estudo de peça.

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